精神分裂癥是一種慢性且致殘性的疾病，其特征包括陽性癥狀、陰性癥狀和認(rèn)知癥狀。對一線抗精神病藥物無反應(yīng)仍然是管理精神分裂癥患者的一項(xiàng)主要挑戰(zhàn)。難治性精神分裂癥(treatment-resistant schizophrenia, TRS)病例與個人和社會層面的不良結(jié)局相關(guān)，強(qiáng)調(diào)了開發(fā)替代治療方法的必要性。深部經(jīng)顱磁刺激(deep transcranial magnetic stimulation, dTMS)是一種可靶向前扣帶回(anterior cingulate cortex, ACC)等深部腦區(qū)的新型技術(shù)，通過磁脈沖在目標(biāo)腦區(qū)誘發(fā)神經(jīng)元去極化，其電磁場的作用深度可根據(jù)所使用的特定 H 線圈類型，延伸至顱骨表面下約4厘米處，直接刺激更深層次和更大體積的腦區(qū)。上海市精神衛(wèi)生中心劉登堂教授團(tuán)隊(duì)開展了一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)，探究了靶向 ACC 的低頻 dTMS在 TRS 患者中的有效性與安全性。研究成果于2025年10月發(fā)表于期刊《Psychiatry Research》。一、研究方法：1、研究設(shè)計(jì)：雙盲、隨機(jī)、假對照臨床試驗(yàn)。2、納入被試：23名上海市精神衛(wèi)生中心的TRS住院患者，按1:1 的比例隨機(jī)分配至真刺激組或假刺激組。3、dTMS刺激方案：使用經(jīng)顱磁刺激設(shè)備（M-100Ultimate, 深圳英智）搭配8字型線圈(BY90A)，通過記錄右側(cè)拇短展肌的運(yùn)動誘發(fā)電位(motor evoked potential, MEP)來評估靜息運(yùn)動閾值(resting motor threshold, RMT)。其定義為在連續(xù) 10 次刺激中至少 5 次誘發(fā)峰-峰幅值超過 50 μV 的 MEP所需的最小刺激強(qiáng)度。真刺激組：使用深部經(jīng)顱磁刺激設(shè)備（深圳英智）搭配H7線圈（Brainsway, Jerusalem, Israel），靶向ACC進(jìn)行刺激，刺激頻率1Hz，刺激強(qiáng)度110%RMT，每次治療包括1200個脈沖，持續(xù)20分鐘。在連續(xù)4周內(nèi)接受20次治療。
假刺激組：使用相同的H7線圈進(jìn)行假刺激，刺激強(qiáng)度為10%RMT。這種方式可產(chǎn)生與真實(shí)刺激相似的聽覺與體感效應(yīng)（如頭皮肌肉輕微收縮），但不會產(chǎn)生足夠的磁場強(qiáng)度穿透顱骨，因此對大腦皮層無實(shí)際刺激作用。
4、臨床評估：
在dTMS治療第0、10、20天使用評估量表評估精神癥狀；在治療前（第0天）和治療后（第20天）評估認(rèn)知功能。5、評估量表：陽性與陰性癥狀量表(Positive and Negative Syndrome Scale, PANSS)、MATRICS共識認(rèn)知成套測驗(yàn)（MATRICS Consensus Cognitive Battery, MCCB）、基于任務(wù)的UCSD生活能力測驗(yàn)( UCSD Perform ance-based Skills Assessment, UPSA)。二、研究結(jié)果：1、精神病性癥狀PANSS 總分隨時(shí)間顯著下降（F = 4.591，p = 0.018），提示dTMS干預(yù)可改善精神癥狀，且dTMS 的臨床獲益可能隨著持續(xù)治療而逐漸累積。進(jìn)一步的癥狀分項(xiàng)分析表明，dTMS 干預(yù)主要改善了陽性癥狀（F = 3.738，p = 0.037），且在治療結(jié)束時(shí)與假刺激組相比差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（差值 = -4.306，95%CI [-6.961, -1.650]；p = 0.002）。
2、認(rèn)知功能評估MCCB 綜合得分（F = 6.310，p = 0.024）和神經(jīng)認(rèn)知綜合得分（F = 9.709，p = 0.007）均存在顯著的組和時(shí)間的交互作用。進(jìn)一步對 MCCB 各認(rèn)知領(lǐng)域分項(xiàng)得分進(jìn)行了分析，在視覺學(xué)習(xí)和推理與問題解決兩個領(lǐng)域中均存在顯著的組和時(shí)間的交互效應(yīng)。多重比較檢驗(yàn)表明，真實(shí)刺激組在接受 4 周 dTMS 干預(yù)后，視覺學(xué)習(xí)及推理與問題解決能力顯著改善。然而，未觀察到顯著的組別主效應(yīng)或時(shí)間主效應(yīng)。3、安全性與耐受性dTMS治療總體耐受性良好，在整個治療過程中沒有觀察到嚴(yán)重的不良事件。三、討論：本研究首次探討了使用 H7 線圈進(jìn)行低頻dTMS治療TRS的有效性與安全性。結(jié)果顯示，靶向ACC的低頻dTMS可能是一種安全、耐受性良好的TRS輔助治療手段。研究支持“對ACC的抑制性刺激可為TRS提供輔助療效”的假設(shè)。已有研究表明，TRS患者ACC的谷氨酸水平升高、GABA 水平下降，提示該區(qū)域存在病理性高活躍狀態(tài)，與皮層高興奮性相關(guān)。這可能解釋了傳統(tǒng)抗精神病藥物療效不足。由于ACC位于腦深部，傳統(tǒng)非侵入性刺激方法難以直接作用，而dTMS能有效刺激該區(qū)域及相關(guān)神經(jīng)環(huán)路。先前研究發(fā)現(xiàn)，1Hz-dTMS可降低內(nèi)側(cè)前額葉及背側(cè) ACC 的興奮性，并調(diào)節(jié)前額葉-扣帶-紋狀體網(wǎng)絡(luò)，提示其可能通過恢復(fù)該環(huán)路功能實(shí)現(xiàn)治療作用。此外，dTMS的刺激范圍還包括背外側(cè)前額葉、下額回、眶額皮層及前輔助運(yùn)動區(qū)，其調(diào)控的腦區(qū)與精神分裂癥的“三重網(wǎng)絡(luò)模型”（顯著性網(wǎng)絡(luò)、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)、中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)）的關(guān)鍵樞紐高度重疊。精神分裂癥的核心特征之一是顯著性網(wǎng)絡(luò)激活過度、默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)去激活不足與中央執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)激活減弱。低頻dTMS可能通過調(diào)節(jié)前額葉-扣帶-紋狀體環(huán)路，重新平衡這三大網(wǎng)絡(luò)功能，從而改善癥狀。類似地，氯氮平也被證實(shí)能恢復(fù)ACC的腦血流激活，進(jìn)一步支持這一作用機(jī)制。在癥狀維度上，本研究發(fā)現(xiàn)dTMS對陽性癥狀改善明顯，而陰性癥狀的變化趨勢可能受安慰劑效應(yīng)消退和樣本量限制影響。與既往研究一致，低頻刺激多用于改善陽性癥狀，高頻刺激則更適用于陰性癥狀，但這種頻率劃分仍需謹(jǐn)慎對待。目前缺乏直接驗(yàn)證dTMS神經(jīng)調(diào)控效應(yīng)的生理學(xué)證據(jù)，且刺激效果可能更多取決于靶區(qū)在功能網(wǎng)絡(luò)中的整合程度而非頻率參數(shù)。未來研究應(yīng)從網(wǎng)絡(luò)調(diào)節(jié)視角出發(fā)，探索基于患者神經(jīng)生物學(xué)與臨床特征的個體化刺激方案。本研究還觀察到真實(shí)刺激組在視覺學(xué)習(xí)和推理/問題解決方面較假刺激組有顯著改善，提示低頻dTMS可能具有一定認(rèn)知促進(jìn)作用，但需謹(jǐn)慎解讀。由于樣本量小且僅在基線和第 4 周進(jìn)行評估，無法確定認(rèn)知改善是原發(fā)性效果還是源于陽性癥狀減輕的間接效應(yīng)。總體而言，本研究為靶向 ACC 的低頻 dTMS 在 TRS 中的應(yīng)用提供了初步證據(jù)，證明其安全可行，并具有潛在療效。四、研究結(jié)論：這項(xiàng)研究提供了初步證據(jù)，表明靶向 ACC 的低頻 dTMS是一種安全、可耐受的干預(yù)手段，并可能對難治性精神分裂癥，尤其是陽性癥狀具有潛在療效。
