重度抑郁障礙（MDD）是全球致殘的主要原因，傳統(tǒng)的藥物和心理治療對(duì)部分患者效果有限。重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）雖已獲批用于MDD，但標(biāo)準(zhǔn)方案療程長(zhǎng)、起效慢，有一定局限性。斯坦福神經(jīng)調(diào)節(jié)療法（SNT）等加速方案通過(guò)高劑量、密集刺激顯示出快速療效，但SNT往往依賴昂貴的神經(jīng)導(dǎo)航設(shè)備且脈沖總劑量巨大。為了優(yōu)化治療效率、降低成本并提高可及性，同濟(jì)大學(xué)附屬精神衛(wèi)生中心趙軼劼團(tuán)隊(duì)和復(fù)旦大學(xué)類腦智能科學(xué)與技術(shù)研究院Valerie Voon團(tuán)隊(duì)聯(lián)合復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院心理醫(yī)學(xué)科，開發(fā)了一種新型的“序貫雙靶點(diǎn)加速rTMS方案”。該研究成果于2025年10月發(fā)表在醫(yī)學(xué)頂級(jí)期刊《Cell Reports Medicine》（中科院一區(qū)，IF=10.6）。一、研究方法1、研究設(shè)計(jì)本研究為一項(xiàng)單中心、雙盲、隨機(jī)、假對(duì)照臨床試驗(yàn)（RCT），并在隨后進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的開放標(biāo)簽隨訪。2、納入被試共納入52名符合DSM-5診斷標(biāo)準(zhǔn)的MDD門診患者（年齡18-55歲，MADRS評(píng)分≥20），按1:1比例隨機(jī)分配至真刺激組或假刺激組。所有參與者均為rTMS初治患者，且在入組前至少4周及研究期間保持藥物治療方案穩(wěn)定。3、刺激方案采用經(jīng)顱磁刺激設(shè)備（M-100 Ultimate, 深圳英智）搭配液冷8字型線圈（BY90A，直徑77mm）。左側(cè)背外側(cè)前額葉（dlPFC）的定位采用“5厘米規(guī)則”（即運(yùn)動(dòng)皮層前5厘米），背內(nèi)側(cè)前額葉（dmPFC）定位在鼻根至枕骨粗隆距離的25%處。本研究采用無(wú)需神經(jīng)導(dǎo)航的頭皮測(cè)量定位法，以提高臨床可推廣性。?真刺激組：采用20Hz高頻刺激序列。首先刺激左側(cè)dlPFC（3分鐘，1200脈沖），休息5分鐘后，序貫刺激dmPFC（3分鐘，1200脈沖）。單個(gè)刺激序列包括2秒刺激和4秒間歇，重復(fù)30次。每天進(jìn)行4次治療，每次治療間隔至少50分鐘。連續(xù)治療4天，共16次治療。每位患者在每個(gè)靶點(diǎn)接受的總脈沖數(shù)為19,200個(gè)（總計(jì)38,400脈沖）。? 假刺激組： 使用相同的線圈，但線圈與頭皮呈90度垂直放置。刺激參數(shù)、時(shí)間和頻率與真刺激組完全一致。4、臨床與影像評(píng)估主要結(jié)局指標(biāo)為蒙哥馬利-阿斯伯格抑郁評(píng)定量表（MADRS）評(píng)分，評(píng)估時(shí)間點(diǎn)包括基線、治療結(jié)束當(dāng)天（第4天）、第2周和第4周。次要結(jié)局包括漢密爾頓抑郁量表（HAMD-6）、臨床總體印象量表（CGI）、疲勞嚴(yán)重程度量表（FSS）等。此外，在第4周后對(duì)無(wú)反應(yīng)的假刺激組患者提供真刺激治療，并對(duì)所有應(yīng)答者進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)6個(gè)月的開放標(biāo)簽隨訪。影像學(xué)方面，在基線和治療結(jié)束2天后采集靜息態(tài)功能磁共振（rsfMRI）數(shù)據(jù)。二、研究結(jié)果1、臨床療效MADRS評(píng)分顯示出顯著的時(shí)間主效應(yīng)（p = 0.022）以及組別與時(shí)間的交互作用（F(1,49) = 13.197, p = 0.001）。在治療結(jié)束的第4天，真刺激組的MADRS評(píng)分即顯著低于假刺激組（平均差=4.704, p=0.016），且這種優(yōu)勢(shì)在第2周（p=0.014）和第4周（p=0.005）持續(xù)存在。治療結(jié)束第4周，真刺激組的平均MADRS評(píng)分減少50.98%，顯著優(yōu)于假刺激組；治療組的有效率為 57.69%，緩解率為 38.46%；假刺激組的有效率為 23.08%，緩解率為 15.38%。
每日評(píng)分的HAMD-6顯示，真刺激組在第3天即表現(xiàn)出顯著的癥狀改善。此外，疲勞嚴(yán)重程度量表（FSS）和冷漠評(píng)估量表（AES-C）評(píng)分在真刺激組中也顯示出顯著改善。在為期6個(gè)月的開放標(biāo)簽隨訪中，對(duì)于第4周達(dá)到治療反應(yīng)的患者，其療效表現(xiàn)出極佳的穩(wěn)定性。隨訪結(jié)果顯示，超過(guò)85%的應(yīng)答者在治療后6個(gè)月內(nèi)仍保持臨床緩解狀態(tài)（MADRS評(píng)分≤10分），未出現(xiàn)明顯的復(fù)發(fā)趨勢(shì)。
2、神經(jīng)機(jī)制靜息態(tài)fMRI分析揭示了該方案特定的神經(jīng)調(diào)節(jié)機(jī)制。與假刺激組相比，真刺激組顯示出可分離的腦網(wǎng)絡(luò)改變：治療顯著增強(qiáng)了左側(cè)dlPFC與額頂葉網(wǎng)絡(luò)的功能連接（FC），這一連接的增強(qiáng)與認(rèn)知控制功能的改善相關(guān)。治療顯著降低了dmPFC與邊緣系統(tǒng)（包括杏仁核、海馬、扣帶回膝下部sgACC）的功能連接，這種連接的下調(diào)與情緒調(diào)節(jié)及抑郁癥狀的減輕密切相關(guān)。3、安全性治療總體耐受性良好，所有不適均為一過(guò)性且自行緩解。研究期間未發(fā)生癲癇或其他嚴(yán)重不良事件。三、結(jié)論本研究提出并驗(yàn)證了一種創(chuàng)新的雙靶點(diǎn)加速rTMS方案。研究通過(guò)fMRI明確了癥狀改善的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)。這種加速雙靶點(diǎn)rTMS方案在治療重度抑郁障礙中顯示出快速且顯著的療效，可能歸因于以下幾個(gè)因素：
雙靶點(diǎn)協(xié)同與“啟動(dòng)效應(yīng)”：研究采用了序貫刺激策略，即先刺激dlPFC，再刺激dmPFC。可能促進(jìn)了這種rTMS治療的有效性。dlPFC的先行刺激可能產(chǎn)生了一種“預(yù)處理”或“啟動(dòng)效應(yīng)”，通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)狀態(tài)，增強(qiáng)了隨后dmPFC刺激的效能。神經(jīng)影像學(xué)研究表明，dlPFC處的rTMS可以影響dmPFC的活動(dòng)。作者的分析也揭示了dlPFC和dmPFC之間的高度網(wǎng)絡(luò)重疊，提供了啟動(dòng)相互作用的神經(jīng)基礎(chǔ)。
治療間歇設(shè)置：之前的研究表明，神經(jīng)可塑性的累積效應(yīng)在50到90分鐘之間持續(xù)存在。作者強(qiáng)調(diào)在雙靶點(diǎn)加速rTMS方案背景下，將治療間歇期設(shè)置為50分鐘的重要性。
高效的20Hz刺激模式：本研究使用了3分鐘20Hz的刺激序列，能在極短時(shí)間內(nèi)輸送大量脈沖，不僅可能增強(qiáng)有效性，還可能加快抗抑郁效果的起效。
值得注意的是，該方案的總脈沖數(shù)（38,400）遠(yuǎn)低于SNT方案（90,000）或FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)方案（60,000），卻仍能達(dá)到較高的臨床緩解率（53.85%，采用匯總分析），顯示出極高的“脈沖效率”。研究中使用的dlPFC 5厘米規(guī)則靶點(diǎn)是FDA批準(zhǔn)的標(biāo)準(zhǔn)臨床定位。作者指出，雖然神經(jīng)導(dǎo)航可能增強(qiáng)精準(zhǔn)度，但對(duì)面臨預(yù)算限制的患者和醫(yī)院來(lái)說(shuō)該方案是更具性價(jià)比的。且僅需4個(gè)半天的治療時(shí)間，顯示了其在臨床應(yīng)用中的潛在實(shí)用性和可推廣性。四、結(jié)論這項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)表明，序貫靶向左側(cè)dlPFC和dmPFC的雙靶點(diǎn)加速rTMS方案是一種安全、耐受性好且高效的MDD治療手段。它能以較低的脈沖劑量和較少的時(shí)間投入，實(shí)現(xiàn)快速且持久的抗抑郁效果，為重度抑郁障礙患者提供了一種高性價(jià)比的快速治療新選擇。
